Efficacy of rituximab in autism spectrum disorders associated with genetic deficiency of the folate cycle with signs of antineuronal autoimmunity

За рахунок відкриттів у генетиці, молекулярній біології та імунології, які відбулися протягом останніх десятиріч, значною мірою змінилися погляди на етіологію та патогенез розладів спектру аутизму (РАС) у дітей. Одним із ключових досягнень в цьому напрямку є з’ясування асоціації генетичного дефіциту фолатного циклу (ГДФЦ) з РАС, докази якої ґрунтуються на результатах щонайменше 5 мета–аналізів рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, та ряду додаткових контрольованих випробувань, дані яких поки що належним чином не узагальнені. Встановлено, що ГДФЦ призводить до патологічних біохімічних змін в організмі дитини, які зумовлюють розвиток енцефалопатії з клінічною картиною РАС за рахунок прямого (метаболічного) та непрямого (імуноопосередкованого) механізмів, причому імунозалежним шляхам церебрального пошкодження наразі надають провідної ролі в патогенезі даного психічного розладу. Серед індукованих ГДФЦ порушень обміну речовин в організмі дитини виділяють гіпергомоцистеїнемію, дефіцит ряду вітамінів, ознаки мітохондріальної дисфункції, порушення синтезу нуклеотидів та процесів метилювання ДНК, білків і ліпідів. Ці патологічні біохімічні зміни зумовлюють розвиток персистуючого оксидативного стресу, доказом якого є результати двох систематичних оглядів та мета–аналізів рандомізованих контрольованих клінічних досліджень з цієї проблеми. Результатом таких порушень є феномени нейро– та імунотоксичності, що лежать в основі зазначених вище прямих та непрямих механізмів нейронального пошкодження у дітей з РАС. Якщо говорити про імунотоксичність, то наразі встановлено, що при ГДФЦ відзначається порушений розвиток імунної системи дитини з формуванням імунної дисфункції та дизрегуляції, які, в свою чергу, зумовлюють феномен, який отримав назву порушеного нейроімунного інтерфейсу. Як вважають, існує шонайменше три основні імуноопосередковані механізми ураження головного мозку при ГДФЦ, які можуть кардинально впливати на розвиток асоційованої енцефалопатії з симптомами РАС. Нейротропні опортуністичні та умовно патогенні інфекції, автоімунні реакції до нейронів, мієліну, гліальних клітин півкуль великого мозку та церебральних судин, системне та пов’язане з цим інтрацеребральне персистуюче асептичне запалення, опосередковане існуючою імунною дизрегуляцією, складають зазначену тріаду ключових патогенетичних механізмів розвитку РАС–формуючої енцефалопатії при ГДФЦ. Супресія або навіть ерадикація вказаних імунозалежних ГДФЦ–індукованих шляхів пошкодження ЦНС видається наразі багатообіцяючою перспективою ефективного лікування РАС у дітей з ГДФЦ. Зокрема, вважають, що супресія автоімунітету та нейронів та мієліну може суттєво покращити психічні функції хворих дітей. В цьому напрямку вже проведено низку клінічних досліджень. Зокрема, у повідомленнях про клінічні випадки і результатах невеликих випробувань показана користь від застосування глюкокортикостероїдів та деяких інших протизапальних агентів у дітей з РАС, механізм дії яких вбачають саме в реалізації протизапальної дії та пригніченні антимозкового автоімунітету [17]. Проведено щонайменше 10 клінічних досліджень з випробування імуномодулюючого агенту в/в нормального імуноглобуліну людини при РАС, який, як вважають, покращує психічні функції пацієнтів завдяки пригніченню інтрацеребрального запалення та автоімунних реакцій проти мозкових автоантигенів. Нещодавно інфліксимаб, препарат моноклональних антитіл проти молекули фактору некрозу пухлини альфа, продемонстрував ефективність щодо пригнічення проявів гіперактивності та гіпезбудливості у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ, у контрольованому клінічному дослідженні.

Перспектива розробки нових, більш ефективних і безпечних методів лікування імуноопосередкованої енцефалопатії у дітей з РАС є важливим завданням сучасної нейроімунології. Враховуючи, що автоімунні реакції до автоантигенів ЦНС при РАС, як вважають, реалізуються переважно за рахунок автоантитіл, а не клітинної автоімунної реакції, перспективним для застосування у таких дітей видається препарат моноклональних антитіл до молекули СD20 В–лімфоцитів ритуксимаб, що вже пройшов ряд успішних випробувань при автоімунних хворобах з аналогічним механізмом розвитку. Теоретично, за рахунок індукції В–клітинною деплеції ритуксимаб може суттєво пригнітити або навіть усунути продукцію автоантитіл до мозкових автоантигенів у дітей з РАС, чинячи нейропротекторний ефект і покращуючи тим самим психічний статус пацієнтів. Необхідне проведення спеціального клінічного дослідження з апробації ритуксимабу у дітей з РАС, асоційованих з ГДФЦ, з ознаками антимозкового гуморального автоімунітету.