Efficacy of rituximab in autism spectrum disorders associated with genetic deficiency of the folate cycle with signs of antineuronal autoimmunity
Ключові слова:
імунодіагностика, імунотерапія, невропсихіатричні розлади, діти, діагностика, терапіяКороткий опис
За рахунок відкриттів у генетиці, молекулярній біології та імунології, які відбулися протягом останніх десятиріч, значною мірою змінилися погляди на етіологію та патогенез розладів спектру аутизму (РАС) у дітей. Одним із ключових досягнень в цьому напрямку є з’ясування асоціації генетичного дефіциту фолатного циклу (ГДФЦ) з РАС, докази якої ґрунтуються на результатах щонайменше 5 мета–аналізів рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, та ряду додаткових контрольованих випробувань, дані яких поки що належним чином не узагальнені. Встановлено, що ГДФЦ призводить до патологічних біохімічних змін в організмі дитини, які зумовлюють розвиток енцефалопатії з клінічною картиною РАС за рахунок прямого (метаболічного) та непрямого (імуноопосередкованого) механізмів, причому імунозалежним шляхам церебрального пошкодження наразі надають провідної ролі в патогенезі даного психічного розладу. Серед індукованих ГДФЦ порушень обміну речовин в організмі дитини виділяють гіпергомоцистеїнемію, дефіцит ряду вітамінів, ознаки мітохондріальної дисфункції, порушення синтезу нуклеотидів та процесів метилювання ДНК, білків і ліпідів. Ці патологічні біохімічні зміни зумовлюють розвиток персистуючого оксидативного стресу, доказом якого є результати двох систематичних оглядів та мета–аналізів рандомізованих контрольованих клінічних досліджень з цієї проблеми. Результатом таких порушень є феномени нейро– та імунотоксичності, що лежать в основі зазначених вище прямих та непрямих механізмів нейронального пошкодження у дітей з РАС. Якщо говорити про імунотоксичність, то наразі встановлено, що при ГДФЦ відзначається порушений розвиток імунної системи дитини з формуванням імунної дисфункції та дизрегуляції, які, в свою чергу, зумовлюють феномен, який отримав назву порушеного нейроімунного інтерфейсу. Як вважають, існує шонайменше три основні імуноопосередковані механізми ураження головного мозку при ГДФЦ, які можуть кардинально впливати на розвиток асоційованої енцефалопатії з симптомами РАС. Нейротропні опортуністичні та умовно патогенні інфекції, автоімунні реакції до нейронів, мієліну, гліальних клітин півкуль великого мозку та церебральних судин, системне та пов’язане з цим інтрацеребральне персистуюче асептичне запалення, опосередковане існуючою імунною дизрегуляцією, складають зазначену тріаду ключових патогенетичних механізмів розвитку РАС–формуючої енцефалопатії при ГДФЦ. Супресія або навіть ерадикація вказаних імунозалежних ГДФЦ–індукованих шляхів пошкодження ЦНС видається наразі багатообіцяючою перспективою ефективного лікування РАС у дітей з ГДФЦ. Зокрема, вважають, що супресія автоімунітету та нейронів та мієліну може суттєво покращити психічні функції хворих дітей. В цьому напрямку вже проведено низку клінічних досліджень. Зокрема, у повідомленнях про клінічні випадки і результатах невеликих випробувань показана користь від застосування глюкокортикостероїдів та деяких інших протизапальних агентів у дітей з РАС, механізм дії яких вбачають саме в реалізації протизапальної дії та пригніченні антимозкового автоімунітету [17]. Проведено щонайменше 10 клінічних досліджень з випробування імуномодулюючого агенту в/в нормального імуноглобуліну людини при РАС, який, як вважають, покращує психічні функції пацієнтів завдяки пригніченню інтрацеребрального запалення та автоімунних реакцій проти мозкових автоантигенів. Нещодавно інфліксимаб, препарат моноклональних антитіл проти молекули фактору некрозу пухлини альфа, продемонстрував ефективність щодо пригнічення проявів гіперактивності та гіпезбудливості у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ, у контрольованому клінічному дослідженні.
Перспектива розробки нових, більш ефективних і безпечних методів лікування імуноопосередкованої енцефалопатії у дітей з РАС є важливим завданням сучасної нейроімунології. Враховуючи, що автоімунні реакції до автоантигенів ЦНС при РАС, як вважають, реалізуються переважно за рахунок автоантитіл, а не клітинної автоімунної реакції, перспективним для застосування у таких дітей видається препарат моноклональних антитіл до молекули СD20 В–лімфоцитів ритуксимаб, що вже пройшов ряд успішних випробувань при автоімунних хворобах з аналогічним механізмом розвитку. Теоретично, за рахунок індукції В–клітинною деплеції ритуксимаб може суттєво пригнітити або навіть усунути продукцію автоантитіл до мозкових автоантигенів у дітей з РАС, чинячи нейропротекторний ефект і покращуючи тим самим психічний статус пацієнтів. Необхідне проведення спеціального клінічного дослідження з апробації ритуксимабу у дітей з РАС, асоційованих з ГДФЦ, з ознаками антимозкового гуморального автоімунітету.
Посилання
Maltsev, D., Yevtushenko, S. (2016). High-Dose Intravenous Immunoglobulin Therapy Efficiency in Children with Autism Spectrum Disorders Associated with Genetic Deficiency of Folate Cycle Enzymes. International Neurological Journal, (2.80), 35–48. https://doi.org/10.22141/2224-0713.2.80.2016.74004
Maltcev, D. V., Natrus, L. V. (2020). The Effectiveness of Infliximab in Autism Spectrum Disorders Associated with Folate Cycle Genetic Deficiency. Psychiatry, Psychotherapy and Clinical Psychology, 3, 583–594. https://doi.org/10.34883/pi.2020.11.3.015
Boris, M., Goldblatt, A., Edelson, S. M. (2005). Improvement in children with autism treated with intravenous gamma globulin. Journal of Nutritional & Environmental Medicine, 15 (4), 169–176. https://doi.org/10.1080/13590840600681827
Bradstreet, J., Singh, V. K., El-Dahr, J. (1999). High dose intravenous immunoglobulin improves symptoms in children with autism. The international symposium on autism. Atnhem.
Cabanlit, M., Wills, S., Goines, P., Ashwood, P., Van de Water, J. (2007). Brain‐Specific Autoantibodies in the Plasma of Subjects with Autistic Spectrum Disorder. Annals of the New York Academy of Sciences, 1107 (1), 92–103. https://doi.org/10.1196/annals.1381.010
Chen, L., Shi, X.-J., Liu, H., Mao, X., Gui, L.-N., Wang, H., Cheng, Y. (2021). Oxidative stress marker aberrations in children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis of 87 studies (N = 9109). Translational Psychiatry, 11 (1). https://doi.org/10.1038/s41398-020-01135-3
Connery, K., Tippett, M., Delhey, L. M., Rose, S., Slattery, J. C., Kahler, S. G. et al. (2018). Intravenous immunoglobulin for the treatment of autoimmune encephalopathy in children with autism. Translational Psychiatry, 8 (1). https://doi.org/10.1038/s41398-018-0214-7
DelGiudice-Asch, G., Simon, L., Schmeidler, J., Cunningham-Rundles, C., Hollander, E. (1999). Brief report: a pilot open clinical trial of intravenous immunoglobulin in childhood autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 29 (2), 157–160. https://doi.org/10.1023/a:1023096728131
Frustaci, A., Neri, M., Cesario, A., Adams, J. B., Domenici, E., Dalla Bernardina, B., Bonassi, S. (2012). Oxidative stress-related biomarkers in autism: Systematic review and meta-analyses. Free Radical Biology and Medicine, 52 (10), 2128–2141. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.03.011
Frye, R. E., Sequeira, J. M., Quadros, E. V., James, S. J., Rossignol, D. A. (2012). Cerebral folate receptor autoantibodies in autism spectrum disorder. Molecular Psychiatry, 18 (3), 369–381. https://doi.org/10.1038/mp.2011.175
Guo, B.-Q., Li, H.-B., Ding, S.-B. (2020). Blood homocysteine levels in children with autism spectrum disorder: An updated systematic review and meta-analysis. Psychiatry Research, 291, 113283. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2020.113283
Gupta, S. (1999). Treatment of children with autism with intravenous immunoglobulin. Journal of Child Neurology, 14 (3), 203–205. https://doi.org/10.1177/088307389901400314
Gupta, S., Samra, D., Agrawal, S. (2010). Adaptive and Innate Immune Responses in Autism: Rationale for Therapeutic Use of Intravenous Immunoglobulin. Journal of Clinical Immunology, 30 (S1), 90–96. https://doi.org/10.1007/s10875-010-9402-9
Li, Y., Qiu, S., Shi, J., Guo, Y., Li, Z., Cheng, Y., Liu, Y. (2020). Association between MTHFR C677T/A1298C and susceptibility to autism spectrum disorders: a meta-analysis. BMC Pediatrics, 20 (1). https://doi.org/10.1186/s12887-020-02330-3
Lv, M., Zhang, H., Shu, Y., Chen, S., Hu, Y., Zhou, M. (2016). The neonatal levels of TSB, NSE and CK-BB in autism spectrum disorder from Southern China. Translational Neuroscience, 7 (1), 6–11. https://doi.org/10.1515/tnsci-2016-0002
Maltsev, D. V. (2019). Efficiency of a high dose of intravenous immunoglobulin in children with autistic spectrum disorders associated with genetic deficiency of folate cycle enzymes. Journal of Global Pharma Technology, 11 (5), 597–609. Available at: https://www.jgpt.co.in/index.php/jgpt/article/view/2492
Marchezan, J., Winkler dos Santos, E. G. A., Deckmann, I., Riesgo, R. dos S. (2018). Immunological Dysfunction in Autism Spectrum Disorder: A Potential Target for Therapy. Neuroimmunomodulation, 25 (5-6), 300–319. https://doi.org/10.1159/000492225
Masi, A., Quintana, D. S., Glozier, N., Lloyd, A. R., Hickie, I. B., Guastella, A. J. (2014). Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry, 20 (4), 440–446. https://doi.org/10.1038/mp.2014.59
Mead, J., Ashwood, P. (2015). Evidence supporting an altered immune response in ASD. Immunology Letters, 163 (1), 49–55. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2014.11.006
Melamed, I. R., Heffron, M., Testori, A., Lipe, K. (2018). A pilot study of high‐dose intravenous immunoglobulin 5% for autism: Impact on autism spectrum and markers of neuroinflammation. Autism Research, 11 (3), 421–433. https://doi.org/10.1002/aur.1906
Shaik Mohammad, N., Sai Shruti, P., Bharathi, V., Krishna Prasad, C., Hussain, T., Alrokayan, S. A. et al. (2016). Clinical utility of folate pathway genetic polymorphisms in the diagnosis of autism spectrum disorders. Psychiatric Genetics, 26 (6), 281–286. https://doi.org/10.1097/ypg.0000000000000152
Nepal, G., Shing, Y. K., Yadav, J. K., Rehrig, J. H., Ojha, R., Huang, D. Y., Gajurel, B. P. (2020). Efficacy and safety of rituximab in autoimmune encephalitis: A meta‐analysis. Acta Neurologica Scandinavica, 142 (5), 449–459. https://doi.org/10.1111/ane.13291
Nicolson, G. L., Gan, R., Nicolson, N. L., Haier, J. (2007). Evidence for Mycoplasma ssp., Chlamydia pneunomiae, and human herpes virus‐6 coinfections in the blood of patients with autistic spectrum disorders. Journal of Neuroscience Research, 85 (5), 1143–1148. https://doi.org/10.1002/jnr.21203
Niederhofer, H., Staffen, W., Mair, A. (2002). Immunoglobulins as an Alternative Strategy of Psychopharmacological Treatment of Children with Autistic Disorder. Neuropsychopharmacology, 28 (5), 1014–1015. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300130
Noriega, D. B., Savelkoul, H. F. J. (2013). Immune dysregulation in autism spectrum disorder. European Journal of Pediatrics, 173 (1), 33–43. https://doi.org/10.1007/s00431-013-2183-4
Plioplys, A. V. (1998). Intravenous Immunoglobulin Treatment of Children With Autism. Journal of Child Neurology, 13 (2), 79–82. https://doi.org/10.1177/088307389801300207
Pu, D., Shen, Y., Wu, J. (2013). Association between MTHFR Gene Polymorphisms and the Risk of Autism Spectrum Disorders: A Meta‐Analysis. Autism Research, 6 (5), 384–392. https://doi.org/10.1002/aur.1300
Rai, V. (2016). Association of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene C677T polymorphism with autism: evidence of genetic susceptibility. Metabolic Brain Disease, 31 (4), 727–735. https://doi.org/10.1007/s11011-016-9815-0
Sadeghiyeh, T., Dastgheib, S. A., Mirzaee-Khoramabadi, K., Morovati-Sharifabad, M., Akbarian-Bafghi, M. J., Poursharif, Z. et al. (2019). Association of MTHFR 677C>T and 1298A>C polymorphisms with susceptibility to autism: A systematic review and meta-analysis. Asian Journal of Psychiatry, 46, 54–61. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2019.09.016
Saghazadeh, A., Ataeinia, B., Keynejad, K., Abdolalizadeh, A., Hirbod-Mobarakeh, A., Rezaei, N. (2019). A meta-analysis of pro-inflammatory cytokines in autism spectrum disorders: Effects of age, gender, and latitude. Journal of Psychiatric Research, 115, 90–102. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.05.019
Wang, Z., Ding, R., Wang, J. (2020). The Association between Vitamin D Status and Autism Spectrum Disorder (ASD): A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 13 (1), 86. https://doi.org/10.3390/nu13010086
Yektaş, Ç., Alpay, M., Tufan, A. E. (2019). Comparison of serum B12, folate and homocysteine concentrations in children with autism spectrum disorder or attention deficit hyperactivity disorder and healthy controls. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 2213–2219. https://doi.org/10.2147/ndt.s212361
Zheng, Z., Zheng, P., Zou, X. (2020). Peripheral Blood S100B Levels in Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Autism and Developmental Disorders, 51 (8), 2569–2577. https://doi.org/10.1007/s10803-020-04710-1
##submission.downloads##
Сторінки
158-169
Опубліковано
травня 19, 2025
Категорії
Авторське право (c) 2025 Dmytro Maltsev
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Деталі щодо доступних видів видань: PDF
PDF
ISBN-13 (15)
978-617-8360-21-4
Як цитувати
Efficacy of rituximab in autism spectrum disorders associated with genetic deficiency of the folate cycle with signs of antineuronal autoimmunity. (2025). в D. Maltsev, IMMUNODIAGNOSTICS AND IMMUNOTHERAPY OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS IN CHILDREN (с. 158–169). Kharkiv: ПП "ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ЦЕНТР". https://doi.org/10.15587/978-617-8360-21-4.ch12
